HOTAIR 相关超级增强子通过 MEST 调控胶质母细胞瘤恶性进展的关键机制与潜在治疗靶点

首页今日动态人才市场新技术专栏中国科学人云展台
BioHot
云讲堂直播会展中心特价专栏技术快讯免费试用

生物通官微
陪你抓住生命科技
跳动的脉搏

生物通首页 > 今日动态 > 正文

《Oncogenesis》：A HOTAIR-associated super-enhancer orchestrates glioblastoma malignancy via MEST

【字体：大中小】 时间：2025年04月09日 来源：Oncogenesis 5.9

编辑推荐：

　　为探究调控胶质母细胞瘤（GBM）进展的分子机制，研究人员开展了关于长链非编码 RNA（lncRNA）HOTAIR 和超级增强子（SEs）在 GBM 中作用的研究。结果发现 HOTAIR 高表达与 GBM 患者预后不良相关，HOTAIR-SEs 通过调控 MEST 影响 GBM 细胞增殖和侵袭，为临床干预提供了新方向。

为了促进科学的传播，生物通采集了这篇文章，订阅Biohot解锁原文索取

　　在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，大脑堪称最为神秘的区域之一。而胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）作为原发性脑肿瘤中的 “狠角色”，恶性程度极高，患者预后极差。尽管医学家们一直在努力探索，但 GBM 的发病机制尚未完全明确，这就像在黑暗中摸索，找不到精准治疗的方向。目前，针对 GBM 的治疗手段十分有限，主要是手术切除结合放化疗，但效果并不理想，患者的生存率和生活质量都难以得到有效保障。因此，深入探究 GBM 的分子机制，寻找新的治疗靶点，成为了医学领域亟待解决的重要问题。

为了攻克这一难题，来自南开大学等机构的研究人员勇敢地踏上了探索之旅。他们将研究目光聚焦于长链非编码 RNA（lncRNA）HOTAIR 和超级增强子（SEs），试图揭开它们在 GBM 发生发展过程中的神秘面纱。经过一系列深入研究，他们发现 HOTAIR 在 GBM 的恶性进展中扮演着关键角色，这一发现为 GBM 的治疗带来了新的曙光。该研究成果发表在了《Oncogenesis》杂志上。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们通过分析癌症基因组图谱（TCGA）数据库中的数据，获取了大量与 GBM 相关的信息；利用 RNA 测序（RNA-seq）技术，检测基因表达的变化；采用染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）和染色体构象捕获（3C）等技术，探究染色质的相互作用。这些技术如同精密的 “探测器”，帮助研究人员深入了解 GBM 的分子机制。

下面让我们详细看看研究的具体结果：

广告 Agilent Seahorse XF 细胞分析技术新发表文章精选汇总：“不仅分析细胞里有什么，更要揭示它们如何变化”——用免标记技术实时检测细胞能量代谢的变化，了解驱动细胞信号转导、增殖、活化、毒性和生物合成的关键

HOTAIR 过表达与 GBM 预后不良相关：研究人员通过分析 TCGA 数据和 GEPIA 数据库进行生存分析，发现 HOTAIR 高表达与 GBM 患者较差的预后显著相关，这表明 HOTAIR 在 GBM 的发展中可能具有重要作用。
HOTAIR 促进 GBM 细胞增殖和侵袭能力：研究人员运用反义寡核苷酸（ASO）和 CRISPR-dCas9-KRAB 系统，成功敲低了 GBM 细胞中的 HOTAIR 表达。结果显示，HOTAIR 敲低后，GBM 细胞的增殖、侵袭和集落形成能力均明显下降，这说明 HOTAIR 对 GBM 细胞的恶性行为具有促进作用。
HOTAIR 表达改变与 GBM 转录组变化相关：对敲低 HOTAIR 的 GBM 细胞进行 RNA-seq 分析，发现许多基因的表达发生了变化。基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析表明，这些差异表达基因与细胞增殖、黏附等功能密切相关，这为进一步揭示 HOTAIR 的作用机制提供了线索。
多组学联合分析揭示 HOTAIR 相关 SEs 调控的下游靶基因：通过 ChIRP-seq、ChIP-seq 和 RNA-seq 等多组学联合分析，研究人员鉴定出 MEST 等 26 个受 HOTAIR 相关 SEs 直接调控的靶基因。这些基因的高表达与 GBM 患者的不良预后相关，暗示它们可能在 GBM 的发展中发挥重要作用。
HOTAIR 敲低减少相关 SEs 与 MEST 的相互作用频率：ChIRP-seq 和 HiChIP 分析显示，HOTAIR 与 MEST 启动子区域结合，且 HOTAIR 敲低后，相关 SEs 与 MEST 启动子的相互作用频率显著降低，这表明 HOTAIR 在介导 SEs 与 MEST 的相互作用中起到重要作用。
HOTAIR 对癌基因 MEST 表达的影响：研究发现，MEST 在 GBM 肿瘤组织中高表达，且与 HOTAIR 表达呈正相关。敲低 MEST 可抑制 GBM 细胞的增殖、侵袭和致瘤能力，而过表达 MEST 则能部分挽救 HOTAIR 敲低导致的 GBM 细胞增殖和侵袭缺陷，这进一步证实了 MEST 在 GBM 中的致癌作用以及 HOTAIR 与 MEST 之间的功能联系。

综合上述研究结果，研究人员认为 HOTAIR 作为分子支架，增强了 SEs 与 MEST 启动子的相互作用频率，进而增加 MEST 的表达，促进胶质母细胞瘤细胞的增殖和侵袭，最终推动肿瘤的进展。这一发现揭示了 GBM 发病机制的新途径，为 GBM 的治疗提供了潜在的新靶点和理论依据。然而，研究也指出，HOTAIR 调节远端区域的具体机制，包括其与蛋白质伙伴的相互作用、精确的染色质修饰以及转录因子和染色质重塑复合物的作用等，仍有待进一步深入研究。

总的来说，这项研究为我们理解 GBM 的发病机制提供了新的视角，虽然还有许多未知等待探索，但它已经为未来 GBM 的治疗开辟了新的道路，有望在不久的将来为 GBM 患者带来新的希望。

下载安捷伦电子书《通过细胞代谢揭示新的药物靶点》探索如何通过代谢分析促进您的药物发现研究

10x Genomics新品Visium HD 开启单细胞分辨率的全转录组空间分析！

欢迎下载Twist《不断变化的CRISPR筛选格局》电子书

单细胞测序入门大讲堂 - 深入了解从第一个单细胞实验设计到数据质控与可视化解析

下载《细胞内蛋白质互作分析方法电子书》