《Cell Death Discovery》：A high-fructose diet leads to osteoporosis by suppressing the expression of Thrb and facilitating the accumulation of cholesterol
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为探究果糖对骨骼健康的影响及机制，研究人员开展了高果糖饮食对小鼠骨骼影响的研究。结果表明，果糖摄入会加剧小鼠骨丢失，Thrb 和 Prkcz 是潜在治疗靶点。该研究为骨质疏松治疗提供了新方向。
在现代生活中，各类加工食品和含糖饮料无处不在，其中的果糖更是大量进入人们的饮食。过往研究发现，果糖与多种代谢疾病相关，然而它对骨骼健康究竟有何影响，却一直没有明确的答案。一方面，有研究提出果糖可能干扰成骨细胞和破骨细胞的活动平衡，降低骨髓干细胞的成骨潜能；但另一方面，也有研究显示高果糖饮食或许能让骨骼更强壮。这种矛盾的结论使得果糖与骨骼健康的关系迷雾重重，亟待深入研究。
在这样的背景下，上海交通大学医学院附属第九人民医院等机构的研究人员开展了一项研究，试图揭开果糖影响骨骼健康的神秘面纱。该研究成果发表在《Cell Death Discovery》上，为骨质疏松的治疗开辟了新的道路。
研究人员为了开展此项研究，采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，构建了多种小鼠模型，包括高果糖饮食小鼠模型、ob/ob 小鼠模型和卵巢切除（OVX）小鼠模型 。细胞实验上，对骨髓间充质干细胞（BMSCs）进行培养、转染及病毒感染等操作。同时，运用了 RNA 测序（RNA-seq） 分析基因表达变化，通过基因共表达网络分析（WGCNA）筛选关键基因，还利用微计算机断层扫描（Micro-CT）、染色实验（如 ALP 染色、茜素红染色、H&E 染色等）、免疫组化（IHC）、定量聚合酶链反应（qPCR）以及胆固醇检测等多种技术对实验结果进行检测和分析。
下面来看看具体的研究结果：
果糖抑制骨形成 ：给 3 周龄 C57BL/6J 小鼠分别喂食普通水和含果糖的饮用水 24 周后，发现摄入果糖的小鼠股骨小梁骨量显著下降，骨组织内脂质积累增加，BMSCs 向成熟成骨细胞分化的能力减弱，成骨相关基因表达下调。对 20 月龄小鼠喂食果糖 4 周，也得到了类似结果，表明果糖会抑制小鼠的骨形成。Thrb 是果糖调节成骨的关键基因 ：通过对果糖处理的 BMSCs 进行 RNA 测序和 WGCNA 分析，发现 Thrb 是关键基因。Thrb 的表达与骨发育呈正相关，敲低 Thrb 会导致小鼠骨生长能力下降，抑制 BMSCs 的成骨分化。激活 Thrb 可治疗骨质疏松 ：在 ob/ob 和 OVX 小鼠模型中，Thrb 表达下调。给予选择性 Thrb 激动剂 MGL3196 后，小鼠骨量增加，胆固醇积累减少，BMSCs 的成骨分化能力增强，这表明激活 Thrb 能有效缓解骨丢失。Thrb 对成骨的抑制作用依赖于胆固醇积累 ：RNA 测序和 KEGG 分析显示，Thrb 的调节与胆固醇代谢有关。激活 Thrb 会使 OVX 和 ob/ob 细胞中胆固醇水平下降，而敲低 Thrb 则会使胆固醇水平上升，且高胆固醇会抑制 BMSCs 的成骨分化，说明果糖可能通过促进胆固醇积累阻碍成骨分化。Thrb 抑制 Prkcz 表达，Prkcz 抑制骨形成 ：研究发现，Prkcz 的表达与 Thrb 的激活或抑制相关。敲低 Prkcz 可增强小鼠的成骨潜能，促进 BMSCs 的成骨分化，减少胆固醇积累。抑制 Prkcz 可治疗骨质疏松 ：使用 Prkcz 抑制剂 ZIP 处理 ob/ob 和 OVX 小鼠，能有效减轻骨丢失，促进 BMSCs 的成骨分化，降低胆固醇积累。Thrb 促进骨形成依赖于降低 Prkcz 表达 ：同时敲低 Thrb 和 Prkcz 的实验表明，Thrb 通过抑制 Prkcz 的表达来促进 BMSCs 的成骨分化。而且，同时激活 Thrb 和抑制 Prkcz 对治疗骨质疏松具有协同作用。
综合上述研究结果，该研究详细阐述了高果糖饮食影响骨骼健康的机制。高果糖饮食会抑制 BMSCs 的骨分化，通过 Thrb/Prkcz/ 胆固醇积累轴阻碍骨形成。研究还明确了 Thrb 和 Prkcz 在骨代谢中的重要作用，为骨质疏松的治疗提供了新的潜在靶点。这一研究成果不仅加深了人们对果糖与骨骼健康关系的理解，更为未来开发治疗骨质疏松的新方法奠定了理论基础，有望为骨质疏松患者带来新的希望和治疗策略。
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