在能量代谢与肥胖研究中，米色脂肪细胞因其独特的产热能力备受关注。尽管其转录调控机制已被广泛探索，但分化过程中翻译层面的基因表达调控与代谢重塑的互作仍属未知。韩国Soonchunhyang大学Jun Cho团队与Mihye Lee团队在《Nature Communications》发表研究，首次通过多组学整合分析揭示了米色脂肪细胞分化中代谢与翻译调控的两条交叉对话通路：一是线粒体翻译抑制选择性下调OXPHOS复合体（除Complex II外）的合成，改变线粒体代谢酶 stoichiometry（化学计量比）；二是谷氨酰胺合成酶（GLUL）上调导致的谷氨酸（Glu）短缺引发核糖体在Glu密码子停滞，进而抑制细胞骨架基因表达。

研究采用Ribo-seq（核糖体图谱测序）、RNA-seq和TMT质谱三组学平行分析，结合APEX-seq（亚细胞RNA定位技术）、tRNA氨基酰化分析和报告基因验证。通过抑制线粒体翻译（氯霉素处理）和谷氨酸代谢干预（BPTES/MSO），明确了代谢变化对翻译的调控作用。

结果1：OXPHOS复合体的选择性翻译抑制 分化过程中，尽管线粒体基因转录整体上调，但核糖体密度分析显示Complex I、III、IV、V的mRNA翻译效率显著降低，而Complex II（SDH）和TCA循环酶基因翻译增强。APEX-seq证实OXPHOS组分mRNA通过非核糖体依赖方式定位于线粒体外膜（OMM）。抑制线粒体翻译后，即使由胞质核糖体合成的Complex I/III/V蛋白也减少，表明线粒体与胞质翻译协同调控。

结果2：Glu密码子依赖的核糖体停滞 Ribo-seq单核苷酸分辨率分析发现分化后期核糖体在GAA/GAG密码子的停滞频率最高（较分化初期增加3倍）。diricore分析显示停滞阻碍下游延伸，导致Glu富集基因（如肌动蛋白相关基因）的蛋白质合成减少和mRNA稳定性下降。机制上，GLUL介导的谷氨酸-谷氨酰胺转化降低细胞内Glu水平，tRNA^Glu氨基酰化率下降40%，而抑制GLUL可逆转这一现象。

结果3：代谢与翻译互作的生理意义 在米色和棕色脂肪中，Complex II/SDH的蛋白比例（12.8% vs 白色脂肪6.4%）和酶活性（较白色脂肪高2倍）提升，支持TCA循环通量增加以适应产热需求。而Glu密码子停滞加速肌动蛋白解聚，促进分化进程——细胞松弛素D（肌动蛋白抑制剂）处理使米色脂肪标志物Ucp1表达提升50%。

该研究首次揭示代谢重编程通过翻译调控塑造米色脂肪细胞特性：线粒体翻译抑制优化OXPHOS/TCA循环酶比例，而谷氨酰胺代谢重塑通过tRNA^Glu限制调控细胞骨架重构。这不仅解释了代谢疾病中脂肪组织功能异常的潜在机制，还为靶向翻译-代谢轴（如GLUL抑制剂）治疗肥胖提供了新思路。未来需进一步探索线粒体翻译抑制如何跨细胞区室协调OXPHOS组装，以及Glu代谢扰动在病理条件下的特异性效应。

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