膳食油酸通过调控LXRα信号通路驱动肥胖性脂肪生成

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《Cell Reports》：Dietary oleic acid drives obesogenic adipogenesis via modulation of LXRα signaling

【字体：大中小】 时间：2025年04月10日 来源：Cell Reports 7.5

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　　本研究揭示膳食油酸（OA）作为唯一在生理水平驱动脂肪生成（adipogenesis）的脂肪酸，通过激活AKT2信号通路并抑制LXRα磷酸化（Ser196），促进脂肪前体细胞（APCs）增殖与分化，从而加剧肥胖。作者通过饮食筛选和临床数据验证了OA与人类肥胖的关联，为高OA饮食对代谢健康的影响提供了新见解。

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膳食油酸驱动肥胖性脂肪生成的机制解析

引言

肥胖流行与饮食结构变化密切相关，但膳食脂肪成分对脂肪组织扩张的影响尚未明确。脂肪细胞增生（hyperplasia）是肥胖中脂肪扩张的主要机制，而脂肪前体细胞（APCs）的增殖与分化受特定膳食信号调控。本研究聚焦于高脂饮食（HFD）中不同脂肪酸的作用，发现油酸（OA）是唯一在生理水平驱动脂肪生成的脂肪酸，并通过血浆单不饱和脂肪酸（MUFA）水平与人类肥胖显著相关。

膳食脂肪成分调控肥胖性脂肪生成

通过配对喂养实验，研究者排除了热量摄入和进食模式对APCs增殖的影响，证实HFD诱导的APCs激活依赖于脂肪来源。商业高脂饮食（如猪油基）显著增加附睾白色脂肪组织（EWAT）的APCs增殖，而椰子油基饮食则无此效应。进一步设计的等热量脂肪饮食筛选显示，高OA饮食（如橄榄油、大豆油）显著促进APCs增殖和脂肪生成，而棕榈油或鱼油饮食无此作用。长期高OA饮食导致脂肪细胞数量增加，最终引发脂肪质量累积。

油酸是脂肪生成的关键驱动因子

质谱分析揭示，膳食OA含量与APCs增殖呈正相关，而其他脂肪酸（如棕榈酸、亚油酸）无此关联。补充纯化OA的饮食或直接静脉输注OA均能激活APCs增殖。临床数据显示，血浆MUFA（主要为OA）水平与肥胖风险高度相关，支持OA在人类代谢疾病中的作用。

OA依赖AKT2信号通路促进脂肪生成

体外实验表明，OA是唯一在生理浓度（100 μM）下增强脂肪分化的脂肪酸，且该效应在人类APCs中同样存在。机制上，OA通过激活AKT2（Ser473磷酸化）驱动脂肪生成，而Akt2^?/? APCs对OA的促分化作用完全丧失。体内实验进一步证实，OA饮食对APCs增殖的促进作用依赖于AKT2信号通路。

LXR信号与磷酸化的抑制作用

RNA-seq分析发现，高OA饮食下调APCs中LXR/RXR通路活性。OA通过减少LXRα（Ser196）磷酸化抑制其转录活性，从而解除对细胞周期基因的抑制。使用LXR激动剂T0901317（T0）可逆转OA的促增殖效应。携带LXRα S196A突变（阻断磷酸化位点）的小鼠表现出APCs过度增殖，移植实验证实这一调控具有细胞自主性。