《International Journal of Obesity》：The effect of aldafermin expressing-Escherichia coli Nissle 1917 along with dietary change on visceral adipose tissue in MASLD mouse model
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为解决代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）缺乏有效治疗手段的问题，研究人员开展了表达 aldafermin 的大肠杆菌 Nissle 1917 联合饮食改变对 MASLD 小鼠内脏脂肪组织影响的研究。结果显示该干预可改善代谢，缓解 MASLD，为治疗提供新方向。
在当今社会，肥胖问题日益严峻，它就像一颗 “健康炸弹”，引发了一系列代谢性疾病，其中代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）尤为棘手。以往，人们将其称为非酒精性脂肪肝病，肥胖堪称 MASLD 发展的 “头号帮凶” 。当脂肪在体内肆意堆积，尤其是内脏脂肪组织（Visceral adipose tissue，VAT），就如同在身体里埋下了隐患。VAT 比皮下脂肪组织更 “活跃”，它代谢旺盛，容易发生脂解，还对胰岛素产生抵抗。想象一下，脂肪细胞不断变大，就像一个个膨胀的气球，它们不仅影响美观，还会释放出大量游离脂肪酸，这些脂肪酸涌入肝脏，逐渐让肝脏不堪重负，引发 MASLD。而且，患有 MASLD 和肥胖的患者，其 VAT 中的线粒体呼吸功能下降，胰岛素敏感性也降低，进一步加重病情。
目前，针对 MASLD 并没有被批准的特效药物。虽然医生建议通过改变生活方式来控制病情，但长期效果往往不理想，很多患者难以坚持。于是，寻找新的治疗方法迫在眉睫。在这样的背景下，来自芬兰东芬兰大学医学院等机构的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们想探究表达 aldafermin 的大肠杆菌 Nissle 1917 联合饮食改变（EcNA），能否改善 VAT 代谢，调节 VAT 与肝脏之间的相互作用，从而缓解 MASLD。该研究成果发表在《International Journal of Obesity》上，为攻克 MASLD 带来了新的曙光。
研究人员在此次研究中主要运用了以下几种关键技术方法：首先是动物实验，选用 5 - 8 周龄的 C57BL/6J 雄性小鼠，让 18 只小鼠食用美国生活方式诱导肥胖（ALIOS）饮食 14 周诱导出 MASLD，之后切换为标准饮食，并随机分为三组，分别给予不同处理；其次是组织学分析，对小鼠的附睾内脏脂肪组织（eVAT）进行固定、切片和染色，观察脂肪细胞形态；最后是 RNA 测序，提取肝脏和 eVAT 组织的 RNA，进行转录组测序分析基因表达情况 。
下面来看看具体的研究结果：
EcNA 干预使 eVAT 中脂肪细胞变小 ：研究人员对比了 EcNA 干预组、只进行饮食改变的对照组（CTRL）和表达非修饰大肠杆菌 Nissle 的对照组（EcN）。通过形态学分析发现，EcNA 组的脂肪细胞平均直径和面积显著小于 CTRL 组，与 EcN 组相比也有变小的趋势。这表明 EcNA 干预对脂肪细胞大小有明显影响，可能有助于改善脂肪代谢。EcNA 干预改变 eVAT 和肝脏的转录谱 ：转录组分析显示，EcNA 干预组与 CTRL 组、EcN 组相比，在 eVAT 和肝脏组织中均观察到基因表达谱的差异。在 eVAT 中，EcNA 与 EcN 相比，多个代谢相关通路如脂肪酸代谢、氧化磷酸化、过氧化物酶体和产热通路显著上调；与 CTRL 相比，核糖体通路显著下调。在肝脏中，EcNA 与 EcN 相比，脂肪酸降解和过氧化物酶体增殖物激活受体（Ppar）信号通路显著下调。这些结果说明 EcNA 干预对 eVAT 和肝脏的基因表达有不同程度的调节作用，且对 eVAT 的影响更为显著。相关性分析表明 EcNA 干预下可能存在 eVAT - 肝脏串扰 ：通过对 eVAT 和肝脏共享的差异表达基因进行 Spearman 秩相关和聚类分析发现，EcNA 干预组中 eVAT 和肝脏的基因表达模式存在明显的相关性。例如，某些基因在 eVAT 和肝脏中的表达呈现相反趋势，这暗示了两者之间可能存在相互作用，共同影响代谢过程。
研究结论和讨论部分指出，EcNA 干预在 MASLD 小鼠模型中展现出了多方面的积极作用。从基因表达和组织学观察来看，它对 eVAT 具有抗肥胖效应，能改善能量代谢，增强从头脂肪生成，提高胰岛素敏感性。同时，EcNA 干预还可能通过调节 VAT - 肝脏串扰，对肝脏代谢产生有益影响，缓解 MASLD。例如，在肝脏中，与脂肪酸摄取、储存和 β - 氧化相关的基因表达下调，可能减少了肝脏脂肪堆积。此外，研究还发现 EcNA 干预显著影响了 Bcl6 和 Cnst 的表达，这两个基因分别在产热和细胞间通讯中可能发挥重要作用，但具体机制仍有待进一步研究。
总的来说，这项研究为肥胖相关的 MASLD 治疗提供了新的思路和潜在方案。虽然目前还需要更多研究来深入探究其分子机制，确认基于基因表达水平的研究结果，但它无疑为后续研究和临床治疗指明了方向，有望为广大患者带来新的希望，推动代谢疾病治疗领域的发展。
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