《Cardiovascular Toxicology》：AhR Activation at the Air-Blood Barrier Alters Systemic microRNA Release After Inhalation of Particulate Matter Containing Environmentally Persistent Free Radicals
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为探究环境持久性自由基（EPFR）暴露与心血管疾病发病机制的关联，研究人员以小鼠为模型，开展吸入 EPFR 颗粒物的研究。结果发现 EPFR 可改变血浆 miRNA 水平，且 AhR 激活影响相关 miRNA 表达，这为揭示空气污染致心血管疾病机制提供依据。
研究背景
在当今环境中，空气污染已成为威胁人类健康的重大隐患。世界卫生组织指出，空气污染是导致人类不良健康和疾病发展的重要环境因素，每年因室外和家庭空气污染引发的缺血性心脏病、中风、肺炎等多种疾病，造成数百万例过早死亡。其中，空气中的颗粒物（PM）与心血管疾病的发生密切相关，而环境持久性自由基（EPFR）作为 PM 中的特殊成分，其独特的化学性质使其能持续产生活性氧（ROS）。
此前研究虽发现 EPFR 可诱导内皮功能障碍和肺功能受损，但 EPFR 暴露对人体健康影响的具体机制，尤其是其与微小 RNA（miRNA）的关系仍不明确。miRNA 作为基因表达的关键调节因子，在心血管功能等生理过程中发挥重要作用。因此，探究 EPFR 暴露与 miRNA 表达之间的关系，对揭示空气污染引发心血管疾病的机制至关重要，这也为预防和治疗相关疾病提供新的思路和靶点。
研究开展与结论意义
为深入了解 EPFR 暴露与心血管疾病发病机制的关联，美国路易斯安那州立大学的研究人员开展了相关研究。研究人员通过让小鼠吸入不同浓度的 EPFR 颗粒物，分析血浆中 miRNA 的变化以及相关基因表达情况。结果表明，EPFR 暴露可导致血浆中 miRNA 水平发生显著改变，并且芳烃受体（AhR）在肺泡 II 型（AT-II）细胞中的激活与这些 miRNA 的变化密切相关。这一研究成果发表在《Cardiovascular Toxicology》杂志上，为揭示空气污染导致心血管疾病的潜在机制提供了重要依据，有助于推动相关疾病的预防和治疗研究。
主要技术方法
研究主要采用了以下关键技术方法：首先，利用燃烧反应器生成具有特定自由基浓度的 EPFR 颗粒物；其次，通过全身体吸入系统让小鼠暴露于 EPFR 或过滤空气中；然后，从血浆中提取外泌体 RNA，并对 miRNA 进行表达谱分析；最后，运用 Ingenuity Pathway Analysis（IPA）软件对差异表达的 miRNA 进行分析，探究其潜在的生物学功能和相关信号通路。
研究结果
- EPFR 暴露诱导循环 miRNA 的独特模式：研究人员使用 NanoString nCounter miRNA 分析器检测 C57BL/6J 小鼠血浆中的 miRNA 转录本，发现 EPFR 暴露显著改变了 29 种 miRNA 的水平，其中 17 种显著增加，12 种显著减少。而 EPFRlo暴露仅显著改变了 8 种 miRNA 的水平，且趋势与 EPFR 暴露相似。
- IPA 提示 miRNA 作为 EPFR 吸入健康效应的系统介质的潜在作用：通过 IPA 核心分析，发现 EPFR 暴露相关的血浆 miRNA 变化与多种系统疾病和功能障碍相关，包括呼吸、血液、免疫、代谢、心血管和肝脏系统疾病，以及炎症反应和发育障碍。同时，这些 miRNA 还与细胞生长、增殖、信号传导等分子和细胞途径密切相关。
- AT-II 细胞中的 AhR 激活介导 EPFR 诱导的系统 miRNA 改变：研究人员对对照组和 AT-II 细胞特异性 AhR 敲除小鼠暴露于 EPFR 后的血浆 miRNA 进行分析，发现 EPFR 暴露以 AT-II 细胞特异性和 AhR 依赖的方式增加了 6 种 miRNA 的表达，减少了 11 种 miRNA 的表达。
- AhR 依赖的 miRNA 可能促进 EPFR 诱导的内皮功能障碍：IPA 分析表明，AhR 依赖的 miRNA 可能通过调节内皮素 - 1（ET-1）和一氧化氮（NO）信号通路，促进 EPFR 诱导的内皮功能障碍。
- EPFR 诱导肺黏附连接和间隙连接减少：研究人员检测了 AT-II 细胞特异性 AhR 敲除小鼠和对照小鼠肺组织中调节紧密连接的基因 mRNA 水平，发现 EPFR 暴露显著降低了对照小鼠肺中 Tjp1 和 Ocel1 mRNA 的水平，但对 AT-II 细胞特异性 AhR 敲除小鼠无影响。
研究结论与讨论
本研究表明，吸入 EPFR 可导致血浆中 miRNA 水平发生改变，AT-II 细胞中的 AhR 激活在这一过程中起到重要作用。这些 miRNA 可能通过调节 ET-1 和 NO 信号通路，促进 EPFR 诱导的内皮功能障碍。此外，EPFR 暴露还可能通过影响肺屏障功能，促进 miRNA 进入循环系统。
然而，本研究也存在一定局限性，如 AhR 缺陷小鼠样本量较小，限制了对性别特异性 AhR 依赖的 miRNA 反应的研究。未来研究需要进一步明确 miRNA 在 EPFR 诱导的内皮功能障碍中的具体作用机制，以及肺屏障完整性在 miRNA 释放中的作用。总体而言，该研究为理解空气污染与心血管疾病之间的关系提供了新的视角，为后续研究奠定了重要基础。
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