《GeroScience》：Bryostatin-1 improves function in arteries with suppressed endothelial cell autophagy
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为解决衰老等因素导致的内皮细胞（EC）自噬抑制引发的血管功能障碍问题，研究人员开展了 Bryostatin-1 对相关动脉功能影响的研究。结果发现，Bryostatin-1 可激活 PKC/PKD 信号通路，改善动脉功能。这为治疗相关心血管疾病提供了新方向。
在人口老龄化加剧的当下，心血管疾病已成为老年人健康的重大威胁。随着年龄增长，血管内皮细胞功能逐渐衰退，其中内皮细胞自噬水平的下降被认为是导致血管病变的关键因素之一。以往研究发现，内皮细胞自噬受抑制时，糖酵解缺陷会限制剪切应力诱导的 ATP 生成，进而影响嘌呤能 2Y1 受体（P2Y1R）介导的内皮型一氧化氮合酶（eNOS）激活，最终导致一氧化氮（NO）生成减少，血管舒张功能受损 。然而，针对这一问题，精准的治疗靶点一直难以确定，这促使科研人员不断探索新的治疗策略。
美国犹他大学、加利福尼亚大学洛杉矶分校等机构的研究人员开展了一项关于 Bryostatin-1 对内皮细胞自噬抑制相关动脉功能影响的研究。他们发现，Bryostatin-1 能够激活 PKC/PKD 信号通路，有效改善动脉功能。这一研究成果发表在《GeroScience》杂志上，为治疗因内皮细胞自噬抑制引发的心血管疾病带来了新的希望。
在研究方法上，研究人员主要采用了基因编辑技术和免疫印迹技术。通过 CRISPR-Cas9 技术对人主动脉内皮细胞（HAECs）中的 Atg3 基因进行编辑，构建自噬缺陷细胞模型；运用免疫印迹技术检测相关蛋白的表达水平。同时，使用了野生型和 Atg3EC-/-小鼠、成年和老年小鼠等不同的动物模型，对动脉血管反应性进行研究。
在研究结果部分：
- Bryostatin-1 恢复 HAECs 中 p-eNOSS1177的表达：研究人员通过实验发现，Atg3 基因敲低会抑制剪切应力诱导的 p-eNOSS1177激活，而 Bryostatin-1 能够恢复其激活水平，且不影响 LC3-II:GAPDH 或 p62:GAPDH 的表达，同时对细胞死亡或凋亡也无影响。
- Bryostatin-1 改善 Atg3EC-/-小鼠的动脉功能：在体外实验的基础上，研究人员利用 Atg3EC-/-小鼠进行了体内实验。结果显示，Atg3EC-/-小鼠股动脉的管腔内血流介导的血管舒张功能受损，而 Bryostatin-1 处理后可使其恢复。同时，在大脑中动脉（MCA）和前脑动脉（ACA）中，Bryostatin-1 也能改善乙酰胆碱诱导的血管舒张功能，且不影响内皮细胞非依赖性血管舒张功能。
- Bryostatin-1 改善老年小鼠的动脉功能：研究人员还对老年小鼠进行了研究，发现老年小鼠股动脉的管腔内血流介导的血管舒张功能同样受损，Bryostatin-1 能够使其恢复，且这种恢复作用对 L-NMMA 敏感。在大脑中动脉和前脑动脉中，Bryostatin-1 也能改善乙酰胆碱诱导的血管舒张功能，且两组小鼠的血管平滑肌功能相似。
- Bryostatin-1 介导的 p-eNOS1177激活对 PKC 抑制敏感：研究人员通过实验证实，Bryostatin-1 通过激活 p-PKCT505刺激 p-eNOSS1177，而 rottlerin 抑制 p-PKCT505后，Bryostatin-1 诱导的 p-PKCT505、p-PKDS744/S748、p-PKDS916和 p-eNOSS1177的增加均被减弱。
- Bryostatin-1 介导的动脉功能改善对 PKD 抑制敏感：研究发现，PKD 抑制剂 CRT 能够抑制 Bryostatin-1 诱导的 p-PKDS744/S748、p-PKDS916和 p-eNOS1177的增加，且在体内实验中，CRT 可阻止 Bryostatin-1 对基因或衰老相关的 EC 自噬受损小鼠动脉中管腔内血流介导的血管舒张功能的改善作用，同时证实血管平滑肌功能在两种模型中均完好。此外，Bryostatin-1 还能改善老年小鼠实质小动脉的舒张功能。
研究结论和讨论部分指出，衰老作为心血管疾病的主要不可改变风险因素，给健康系统带来巨大挑战。内皮细胞自噬抑制与心血管疾病密切相关，而 PKC/PKD 信号通路在嘌呤能信号与 eNOS 激活之间起关键连接作用。本研究表明，Bryostatin-1 可激活 PKC/PKD 信号通路，改善基因和生理性自噬受损小鼠模型中的内皮功能。这不仅为治疗与内皮细胞自噬抑制相关的心血管疾病提供了新的潜在治疗靶点，也为未来开发更有效的治疗策略奠定了基础。同时，Bryostatin-1 在改善脑血管功能方面的潜力也值得进一步研究，有望为治疗急性缺血性中风等疾病带来新的突破。
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