??CD8⁺ T细胞功能障碍的多维机制??
在癌症和慢性病毒感染中，CD8⁺ T细胞因反复接触抗原逐渐丧失杀伤功能，这一过程传统上被称为“耗竭”（exhaustion）。然而，研究表明耗竭仅是冰山一角。其他机制如耐受（tolerization）、失能（anergy）和衰老（senescence）同样导致T细胞无法清除病变细胞。例如，持续抗原暴露会诱导PD-1^{sup> TIM-3+耗竭表型，而微环境中的调节性T细胞（Treg）可能通过免疫（如TGF-β）引发耐受。}

??时空动态与微环境的影响??
功能障碍的异质性与抗原暴露的时空特征密切相关。在肿瘤组织中，T细胞可能因物理屏障（如纤维化基质）遭遇“排斥”（exclusion），或完全未接触抗原而处于“忽视”（ignorance）状态。慢性病毒感染中，高病毒载量区域更易出现终末耗竭的CD8⁺ T细胞，其表型伴随转录因子TOX的持续表达。

??超越耗竭的治疗策略??
靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂虽能部分逆转耗竭，但对其他功能障碍机制无效。例如，失能T细胞因钙信号通路异常难以被激活，而衰老细胞则因端粒缩短永久退出细胞周期。联合靶向表观遗传调控（如EZH2抑制剂）或衰老相关分泌表型（SASP）可能提供新突破。

??未来方向：从机制到临床转化??
作者呼吁建立多维评估体系，整合单细胞测序和空间转录组技术，解析不同功能障碍亚群的分子特征。通过区分耗竭与非耗竭性功能障碍，可精准设计联合疗法，如将检查点阻断与IL-7等细胞因子疗法结合，以改善癌症和慢性感染患者的临床结局。

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