SIRT2通过抑制cGAS激活保护老年小鼠免受重症COVID-19感染的分子机制研究

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《Cell Reports》：SIRT2 suppresses aging-associated cGAS activation and protects aged mice from severe COVID-19

【字体：大中小】 时间：2025年04月13日 来源：Cell Reports 7.5

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　　本期推荐：本研究揭示了NAD⁺依赖性去乙酰化酶SIRT2通过调控cGAS（环GMP-AMP合成酶）乙酰化抑制衰老相关炎症的新机制。研究发现SARS-CoV-2的ORF3a蛋白诱导线粒体DNA（mtDNA）释放并激活cGAS-STING通路，而SIRT2缺失会加剧老年小鼠的致死性感染。NAD⁺增强剂78c通过激活SIRT2显著改善老年个体的COVID-19预后，为针对老年群体的抗病毒治疗提供了新靶点。

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　　SIRT2与衰老

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相关免疫调控的突破性发现
研究团队首次揭示细胞质NAD⁺

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依赖性去乙酰化酶SIRT2在调控老年个体COVID-19易感性中的核心作用。通过构建小鼠适应性SARS-CoV-2毒株SARS2-N501Y_MA30感染模型，发现老年SIRT2基因敲除小鼠表现出更严重的体重下降、肺部病理损伤和37.5%的死亡率，而野生型老年小鼠全部存活。

NAD⁺增强剂的治疗潜力
使用NAD⁺增强剂78c干预的实验显示显著保护效果：治疗组死亡率从100%降至44%，肺部STING蛋白磷酸化水平明显降低。这证实通过药理学手段提升NAD⁺水平可有效激活SIRT2，为临床干预提供了可行方案。

cGAS乙酰化调控的分子机制
深入机制研究发现SIRT2直接与cGAS相互作用，通过去乙酰化抑制其活性。在SIRT2缺失的巨噬细胞中，cGAS乙酰化水平升高，导致TBK1磷酸化和I型干扰素表达异常增强。衰老过程中SIRT2表达下降是cGAS过度激活的关键因素，老年小鼠骨髓来源巨噬细胞表现出显著的cGAS信号通路亢进。

病毒蛋白ORF3a的致病作用
研究首次阐明SARS-CoV-2的ORF3a蛋白通过诱导线粒体损伤和mtDNA释放激活cGAS-STING通路。实验证实ORF3a表达导致线粒体膜电位下降、ATP合成减少，并引发细胞死亡。在mtDNA耗竭或cGAS敲除的细胞中，ORF3a诱导的炎症反应显著减弱。

这项研究不仅阐明了老年群体COVID-19重症化的分子基础，更为开发靶向SIRT2-cGAS轴的新型抗衰老疗法提供了理论依据，对应对当前持续变异的冠状病毒流行具有重要临床意义。

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