《Drug Safety》：Interplay of Spontaneous Reporting and Longitudinal Healthcare Databases for Signal Management: Position Statement from the Real-World Evidence and Big Data Special Interest Group of the International Society of Pharmacovigilance
编辑推荐：
为解决药物上市后罕见或延迟不良反应、药物相互作用等不确定性问题，研究人员开展了关于自发报告数据库（SRDs）和纵向医疗数据库（LHDs）在信号管理中互补作用的研究。结果发现二者结合可减少各自局限性，增强上市后监测。这对优化药物安全监测意义重大。
在药物研发的 “江湖” 中，药品上市犹如 “大侠出山”，虽经过严格临床试验评估，但仍有不少 “隐藏的敌人”，像罕见或延迟出现的药物不良反应（ADR），以及复杂的药物 - 药物相互作用等。这些不确定性犹如隐藏在暗处的 “暗器”，时刻威胁着患者的安全。为了精准 “揪出” 这些隐患，加强药品上市后的安全监测就显得尤为重要，这也促使了药物警戒（pharmacovigilance）领域的不断发展。
在此背景下，国际药物警戒学会真实世界证据和大数据特别兴趣小组的研究人员展开了探索。他们的研究聚焦于自发报告数据库（SRDs）和纵向医疗数据库（LHDs）在信号管理（signal management，从信号检测到提出行动建议的一系列活动）中的作用。研究成果发表在《Drug Safety》杂志上，为药物安全监测领域带来了新的思路和方向。
研究人员在此次研究中运用了多种技术方法。数据挖掘方面，利用纵向医疗数据库（LHDs）的网络数据挖掘来检测安全信号，如美国的 Sentinel System 采用 TreeScan 统计数据挖掘方法，对相关医疗数据进行分析。观察性研究中，通过观察 - 预期（O/E）分析，对比 SRDs 中实际报告的不良事件数量和基于 LHDs 估计的预期数量，以此判断药物与不良事件之间的关系。同时，对 SRDs 中报告的 ADR 模式进行分析，为 LHDs 中的药物流行病学研究提供参考。
在信号检测方面，传统上主要依赖 SRDs，但 LHDs 在这方面也展现出了潜力。多个国际项目探索了 LHDs 数据挖掘用于信号检测的可行性，例如欧洲的 “Exploring and Understanding Adverse Drug Reactions”（EU - ADR）项目，研究发现 LHDs 对于检测背景发生率高或不易归因于药物的不良事件有潜在价值，像急性心肌梗死、髋部骨折等。美国的 Sentinel System 也利用 LHDs 开展了前瞻性安全监测，如对沙格列汀使用后急性心肌梗死风险，以及利伐沙班使用后缺血性中风、颅内出血和胃肠道出血风险的监测。不过，LHDs 数据挖掘存在识别出虚假信号的风险，目前尚未在药物警戒活动中常规应用。
观察 - 预期（O/E）分析可用于验证安全信号。通过比较 SRDs 中观察到的不良事件频率与 LHDs 中预期的频率，能深入了解不良事件的流行病学情况。在疫苗上市后监测中，O/E 分析应用广泛，如计算特定人群接种疫苗后不良事件的预期值。但 SRDs 存在数据低估问题，而 LHDs 计算预期值时，数据来源的异质性、编码系统差异等会影响结果准确性。
SRDs 中报告的 ADR 模式分析，能为 LHDs 的药物流行病学研究提供关键信息。通过对 SRDs 中患者特征、时间 - 发病（time - to - onset）等信息进行分析，可以识别潜在的混杂因素、效应修饰因子，确定研究的风险窗口，更精确地定义研究结果。例如在分析特定药物与感染风险关系时，SRDs 能提供更具体的感染类型信息。
从案例研究来看，多个药物安全信号的评估体现了 SRDs 和 LHDs 结合的价值。达比加群（dabigatran）诱导出血的案例中，SRDs 发现信号后，Sentinel 进行研究未发现与华法林相比出血率显著增加。芬氟拉明 / 芬特明（fenfluramine/phentermine）与瓣膜性心脏病关联的信号，先由案例报告发现，后续药物流行病学研究加以证实。直接口服抗凝剂（DOAC）相关的研究中，美国 FAERS 数据库发现皮肤小血管炎（CSVV）信号后，Sentinel 系统进一步研究；同时，Sentinel 系统还发现利伐沙班与其他 DOACs 或华法林相比，会增加严重子宫出血的手术干预风险，促使 DOACs 进行标签变更。尼达尼布（nintedanib）和缺血性结肠炎的信号评估中，结合了 SRDs 案例报告和观察性健康数据库数据，依据 Bradford - Hill 因果标准进行综合评估。
研究结论表明，SRDs 和 LHDs 已成为药物上市后安全评估的重要基石。SRDs 主要用于信号检测，LHDs 用于信号确认或反驳。二者的互补性在药物警戒活动中，尤其是信号检测和评估方面，具有重要意义。但目前二者整合存在数据链接、数据结构和协调、数据保护等挑战。未来，需要进一步探索真实世界数据在信号管理中的潜力，加强药物警戒和药物流行病学研究人员的合作，推动分析方法的进步，以优化二者的协同作用，促进真实世界数据在信号管理各阶段的应用。这不仅有助于更全面地评估药物和疫苗的风险 / 效益，保障患者安全，也为药物安全监测领域的发展指明了方向，推动整个行业不断前进，更好地守护公众健康。
鎵撹祻
涓嬭浇瀹夋嵎浼︾數瀛愪功銆婇€氳繃缁嗚優浠ｈ阿鎻ず鏂扮殑鑽墿闈剁偣銆嬫帰绱㈠浣曢€氳繃浠ｈ阿鍒嗘瀽淇冭繘鎮ㄧ殑鑽墿鍙戠幇鐮旂┒
10x Genomics鏂板搧Visium HD 寮€鍚崟缁嗚優鍒嗚鲸鐜囩殑鍏ㄨ浆褰曠粍绌洪棿鍒嗘瀽锛�
娆㈣繋涓嬭浇Twist銆婁笉鏂彉鍖栫殑CRISPR绛涢€夋牸灞€銆嬬數瀛愪功
鍗曠粏鑳炴祴搴忓叆闂ㄥぇ璁插爞 - 娣卞叆浜嗚В浠庣涓€涓崟缁嗚優瀹為獙璁捐鍒版暟鎹川鎺т笌鍙鍖栬В鏋�
涓嬭浇銆婄粏鑳炲唴铔嬬櫧璐ㄤ簰浣滃垎鏋愭柟娉曠數瀛愪功銆�
