《Journal of Nephrology》：The systemic and kidney hemodynamic response to empagliflozin, losartan and their combination varies between individuals
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为探究血管紧张素 II 受体阻滞剂（ARB）氯沙坦和钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）恩格列净及其联合治疗对测量肾小球滤过率（mGFR）和收缩压（SBP）的个体反应差异，研究人员开展了双盲随机交叉研究，发现个体反应存在较大差异，对临床用药调整有指导意义。
糖尿病，这个现代社会的 “健康杀手”，正以惊人的速度在全球蔓延。与之相伴的糖尿病肾病（DKD），更是让无数患者苦不堪言。随着 2 型糖尿病（T2D）的流行，DKD 的发病率也在不断攀升。它就像一颗 “定时炸弹”，在患者体内悄无声息地破坏着肾脏功能，由高血压等多种全身因素和肾脏血流动力学因素驱动，造成肾小球和肾小管系统的结构损伤。
在 DKD 的治疗领域，肾素 - 血管紧张素系统抑制剂（RASi）和钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）曾被寄予厚望，它们能降低全身和肾小球内压力，进而延缓肾脏功能衰退，还可能对炎症和纤维化有抑制作用，SGLT2i 甚至能改善肾脏缺氧状况。然而，大型临床试验却给这一希望泼了冷水，即便使用了这些药物，仍存在显著的残余风险，这意味着并非所有患者都能从中获得理想疗效，而目前对每个药物的个体反应却并不清楚。
为了填补这一关键的知识空白，来自阿姆斯特丹大学医学中心（Amsterdam University Medical Centers）和格罗宁根大学医学中心（University Medical Center Groningen）的研究人员开展了一项重要研究。他们的研究成果发表在《Journal of Nephrology》上。
研究人员采用了二次分析的方法，利用 RECOLAR 试验收集的数据展开研究。这是一项 4 期双盲随机 4 臂交叉研究，从 2020 年 9 月持续到 2021 年 9 月，在 ClinicalTrials.gov 注册（ID：NCT04238702）。研究招募了 24 名符合特定标准的 T2D 患者，包括年龄在 45 - 75 岁、体重指数（BMI）≥25 kg/m2 、HbAlc 水平在 6.5% - 10.5% 等，同时排除了患有不稳定或进展性肾病等多种情况的患者。
研究人员让参与者随机接受为期 7 天的 10mg 恩格列净每日一次、50mg 氯沙坦 每日一次、10mg 恩格列净 + 50mg 氯沙坦每日一次或匹配安慰剂治疗，每个治疗周期之间有 4 周的洗脱期。在治疗期间，参与者需遵循标准化的氯化钠饮食，每天摄入 9 - 12g 氯化钠，并通过 24 小时尿钠排泄检查饮食依从性。研究人员在每个治疗周期的第 7 天测量了收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、心率、测量肾小球滤过率（mGFR）和有效肾血浆流量等指标。
研究结果令人瞩目：
治疗反应的变异性 ：不同个体对治疗的反应差异很大。与安慰剂相比，恩格列净治疗期间 mGFR 平均降低 7.2 ± 9.5 mL/min，氯沙坦治疗期间为 7.5 ± 15.9 mL/min，联合治疗期间为 10.9 ± 18.0 mL/min。然而，从个体患者层面来看，接受恩格列净治疗的患者中 26% 出现 mGFR 降低 10% 或更多，接受氯沙坦治疗的患者中这一比例为 30%，联合治疗的患者中为 39%。在收缩压降低方面也有类似情况，接受恩格列净、氯沙坦和联合治疗的患者中，收缩压降低超过 10% 的比例分别为 35%、39% 和 43%。而且，一半对一种药物无反应的参与者对另一种药物或联合治疗有反应。治疗反应的相互作用 ：恩格列净治疗期间 mGFR 的变化与联合治疗期间 mGFR 的变化相关，但氯沙坦单药治疗与联合治疗期间 mGFR 的变化无相关性。恩格列净和氯沙坦单药治疗均与联合治疗期间 SBP 的变化相关，但恩格列净单药治疗和氯沙坦单药治疗在 mGFR 或 SBP 方面的治疗反应无相关性，不过在 SBP 变化方面存在趋势。治疗反应的预测因素 ：基线 mGFR 与所有治疗组的 mGFR 变化相关，而基线 SBP 与治疗引起的 SBP 变化无关。基线 BMI 与恩格列净治疗期间 mGFR 的变化呈负相关，与联合治疗期间 SBP 的变化呈正相关。此外，还观察到基线心率与恩格列净治疗期间 mGFR 的降低显著相关。但基线尿钠排泄、尿量、微量白蛋白尿或其他肾脏血流动力学功能指标与 mGFR 和 SBP 的变化无显著相关性。
综合来看，该研究表明对 ARB 氯沙坦和 SGLT2i 恩格列净的治疗反应存在个体差异，对一种药物的反应并不能预测对另一种药物的反应，而且基于现有的临床参数无法确定最佳反应的预测因素。这一研究成果对临床实践意义重大，提醒临床医生在使用肾保护药物时，应密切监测患者的治疗反应，对于无反应的患者，考虑更换药物以提高治疗效果，为个性化治疗提供了重要依据。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先是临床试验，通过招募符合特定标准的 T2D 患者进行随机分组治疗；其次是测量技术，利用自动化振荡式设备测量血压和心率，通过碘海醇和对氨基马尿酸的清除率分别测定 mGFR 和有效肾血浆流量；最后运用统计分析方法，如绘制瀑布图展示药物反应变异性，使用相关图和线性回归模型评估药物反应及其预测因素之间的关系 。
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