铂类化疗药物在胃癌治疗中占据重要地位，然而耐药性问题严重制约其临床疗效。据统计，尽管初始缓解率超过50%，但几乎所有患者最终都会产生耐药，导致中位生存期仅维持在10-12个月。这种耐药现象涉及复杂的分子机制，包括DNA损伤修复异常、表观遗传调控改变以及肿瘤微环境重塑等多重因素。目前临床尚缺乏可靠的预测标志物来识别可能耐药的患者群体，这成为提高胃癌治疗效果的关键瓶颈。

上海交通大学医学院附属瑞金医院的研究团队通过整合多组学数据和实验验证，成功构建并验证了一个包含21个基因的铂类耐药特征模型。该研究发表在《Cancer Cell International》杂志，为胃癌化疗敏感性预测提供了新的工具。研究人员首先从GeneCards数据库获取326个铂类耐药相关基因，结合TCGA-STAD队列的转录组数据筛选出140个差异表达基因。通过GO/KEGG分析发现这些基因富集于p53信号传导、DNA损伤响应等通路。随后采用UniCox和Lasso-Cox回归构建预后模型，并在GSE15459队列中验证。研究还通过CNV分析、免疫浸润评估、GSEA/GSVA功能富集等方法系统解析耐药特征，最终利用CDDP耐药细胞系、患者来源类器官（PDO）和异种移植模型（PDX）进行实验验证。

关键技术方法包括：1）从TCGA和GEO获取326例胃癌转录组数据；2）通过limma筛选差异基因并进行GO/KEGG功能注释；3）采用UniCox和Lasso-Cox回归构建预后模型；4）运用ssGSEA算法分析28种免疫细胞浸润；5）建立NCI-N87/DR和MKN45/DR耐药细胞系及PDO/PDX模型验证特征基因。

结果部分：

??Development of platinum resistance related genes in GC??
通过差异表达分析获得140个显著差异基因（93上调/47下调），GO分析显示这些基因参与腺体发育、p53介导的信号传导等生物学过程，KEGG富集于铂类耐药和多种癌症通路。

??Construction and validation of cisplatin resistance scoring model??
筛选出21个预后相关基因（如EZH2、KIT、PDGFRA等），构建的耐药评分模型能有效区分高低风险组（P<0.05）。风险因子分析显示高分患者死亡数显著增加。

??Clinical prognosis analysis of drug resistance score??
生存分析证实高分患者预后更差（1/3/5年AUC 0.54-0.68）。多因素分析显示耐药评分是独立预后因素（HR 1.32, P=0.008）。Nomogram模型校准曲线显示良好预测性能。

??Clinical stratification analysis of drug resistance score??
分层分析显示该评分在T分期、年龄和种族亚组中均有预测价值。高分组CNV变异更频繁，且与TMB/MSI呈负相关（P<0.05），HLA基因表达也显著降低。

??GSEA and GSVA analysis of drug resistance score??
GSEA显示高分组腺苷酸环化酶结合等通路激活，而同源重组修复等通路抑制。GSVA分析发现上皮间质转化（EMT）、Hedgehog信号等致癌通路显著富集。

??Immune activity analysis of drug resistance score??
ssGSEA显示高分组调节性T细胞（Treg）、肥大细胞等19种免疫细胞浸润增加（P<0.05）。免疫检查点基因（CD276、CD40等）在耐药组显著高表达。

??Identification of platinum resistance genes in vitro and in vivo??
耐药细胞系IC₅₀值提升2-4倍，PDO和PDX模型中19/21特征基因在CDDP压力下显著上调（如N87/DR细胞EZH2表达增加3.2倍）。

结论与讨论：

该研究创新性地构建了包含21个基因的胃癌铂类耐药特征模型，系统揭示了耐药相关的基因组变异、免疫微环境特征和信号通路改变。特别值得注意的是，耐药组表现出独特的免疫抑制微环境，包括调节性T细胞浸润增加和免疫检查点分子上调，这为联合免疫治疗提供了理论依据。实验验证部分通过三级模型（细胞系-PDO-PDX）证实特征基因在化疗压力下的动态变化，增强了结论的可靠性。

研究的局限性包括样本量相对较小和预测AUC值中等，未来需要通过多中心队列进一步优化模型。此外，约30%的特征基因在实验验证中未显示显著变化，提示耐药机制的复杂性可能涉及时空异质性。临床转化方面，该特征模型有望与现有临床参数整合，形成更精准的化疗敏感性预测系统。值得注意的是，模型预测高分患者对Temsirolimus等药物更敏感，为克服耐药提供了潜在联合治疗策略。

这项研究不仅为胃癌铂类化疗耐药机制提供了新的认识框架，更重要的是开发了具有临床应用潜力的预测工具。未来研究将着重探索特征基因的功能机制，并开展前瞻性临床试验验证其指导价值，最终实现胃癌个体化治疗的精准决策。

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