《Respiratory Research》：Serum and exosome WNT5A levels as biomarkers in non-small cell lung cancer
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肺癌（LC）治疗虽有进展，但非小细胞肺癌（NSCLC）缺乏有效预测治疗反应和总生存期（O/S）的生物标志物。研究人员检测 NSCLC 患者血清和外泌体中 WNT5A 水平，发现其与 LUSC 患者转移、分期等相关，可区分 NSCLC 亚型，有助于临床决策。
肺癌，这个全球范围内的健康 “杀手”，一直以来都让医学界倍感压力。到 2020 年，肺癌已成为全球第二大常见癌症，更是癌症死亡的首要原因。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）占比高达 85%，主要分为肺腺癌（LUAD）和肺鳞癌（LUSC）。
在肺癌治疗领域，虽然近年来取得了一些显著进展，但现状仍不容乐观。LUAD 患者可通过针对特定基因突变（如 KRAS、EGFR、ALK 等）的靶向治疗延长生存期。然而，LUSC 患者由于其复杂的致癌机制，与吸烟密切相关，基因突变背景高度多样化，目前基于突变的靶向治疗手段极为有限。此外，无论是 LUAD 还是 LUSC，免疫检查点抑制剂的治疗效果都存在差异。
在这样的困境下，寻找可靠的生物标志物来预测治疗反应和患者总生存期就显得尤为重要。来自匈牙利佩奇大学（University of Pecs）的研究人员开展了一项关于血清和外泌体 WNT5A 水平作为 NSCLC 生物标志物的研究，相关成果发表在《Respiratory Research》上。
研究人员为了探究 WNT5A 在 NSCLC 中的作用，采用了多种技术方法。他们收集了 60 例经组织学确诊的 NSCLC 患者的原发性肿瘤组织和血清样本（这些患者在治疗前均未接受过放疗、免疫治疗、化疗或其他治疗），并以健康血清供体作为对照。通过免疫组化检测肿瘤组织中 WNT5A 的表达；利用总外泌体分离试剂从血清中提取外泌体，再借助纳米颗粒跟踪分析（NTA）、透射电子显微镜（TEM）和 EV 抗体阵列等技术对提取的外泌体进行表征；使用 ELISA 法测定血清、无外泌体血清和外泌体中 WNT5A 的含量 。
研究结果如下：
- 患者特征：60 例患者中，46 例有完整的三年随访数据，其中 24 例患者的治疗前血清样本质量和数量合适。这 24 例患者中，LUAD 和 LUSC 亚型分别占 58.3% 和 41.7%。多数患者处于 IIIB-IV 期，有淋巴结转移和远处转移。LUAD 患者的客观缓解率高于 LUSC 患者，且中位生存期更长。
- 肿瘤组织中的 WNT5A 蛋白：在可手术患者队列中，LUAD 和 LUSC 肿瘤组织中 WNT5A 蛋白水平无显著差异，且与患者总生存期无关。
- 血清来源外泌体的表征：通过 NTA 发现，LUAD 患者循环外泌体数量多于健康对照（HC）和 LUSC 患者，而 LUSC 患者外泌体浓度低于 HC。这表明不同亚型 NSCLC 患者的外泌体存在差异。
- 血清和血清外泌体中的 WNT5A：在所有检测的血清组分中，NSCLC 患者的 WNT5A 水平均高于 HC。在无外泌体血清中，LUSC 患者的可溶性 WNT5A 含量低于 LUAD 患者。LUSC 患者外泌体表面携带的 WNT5A 显著多于 HC 和 LUAD 患者。同时，研究确定了 WNT5A 在不同血清组分中的最佳临界值，低水平的无外泌体血清 WNT5A（<740 pg/mL）与较短的总生存期相关；低水平的外泌体表面 + cargo WNT5A（<2.5×10?? pg WNT5A/NP）与较长的总生存期相关 。此外，外泌体表面高水平的 WNT5A 与 LUSC 患者的远处转移、疾病晚期、淋巴结受累及治疗无反应相关，而在 LUAD 患者中未发现这些相关性。
研究结论和讨论部分指出，WNT5A，尤其是血清外泌体结合形式，在进一步验证后可能成为区分 NSCLC 亚型和预测疾病进展的有价值生物标志物。通过简单的血清样本检测 WNT5A 水平，就可以获取患者疾病分期、淋巴结转移、远处转移以及治疗反应和总生存期等重要信息。虽然该研究存在样本量较小等局限性，但为 NSCLC 的临床诊断和治疗提供了新的思路和方向，未来需要更大规模的临床队列研究来进一步验证其临床实用性。
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