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肠道菌群调控小鼠口服与注射轮状病毒疫苗免疫应答的机制研究及干预策略
《npj Vaccines》:Gut microbiota modulate immune responses to orally and parenterally administered rotavirus in mice
【字体: 大 中 小 】 时间:2025年04月21日 来源:npj Vaccines 7
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为解决轮状病毒(RV)疫苗在低收入地区保护效果不佳的问题,研究人员通过对比SFB(分段丝状细菌)定植(MPF)与非定植(EF)小鼠模型,发现肠道菌群通过上调Reg3β/Reg3γ抑制口服RV感染,并揭示抗生素处理或联合肌注(IM)接种可增强免疫应答。该研究为优化疫苗策略提供了新思路,成果发表于《npj Vaccines》。
轮状病毒(RV)是导致全球婴幼儿重症腹泻的主要病原体,尽管已有口服疫苗如Rotarix和RotaTeq,但在低收入地区的保护率低至54%,显著低于高收入地区的83%。这种差异可能与肠道菌群组成相关,但具体机制尚不明确。更棘手的是,传统口服疫苗难以在存在特定菌群(如分段丝状细菌SFB)的宿主中诱导有效免疫应答,而注射疫苗又面临黏膜保护不足的挑战。如何突破菌群干扰、提升疫苗效力,成为亟待解决的科学难题。
美国疾病控制与预防中心(CDC)与乔治亚州立大学的研究团队在《npj Vaccines》发表了一项突破性研究。通过对比两种遗传背景相同但菌群迥异的小鼠模型——SFB阳性的MPF小鼠与SFB阴性的EF小鼠,团队系统解析了菌群调控RV疫苗应答的双重机制:一方面,SFB通过上调肠道抗菌蛋白Reg3β和Reg3γ抑制口服RV感染,导致抗体生成减少;另一方面,菌群还能通过外周免疫信号(如血清RANTES和Eotaxin水平)影响肌注疫苗效果。
研究采用16S rRNA测序分析菌群组成,通过ELISA检测RV抗原脱落和抗体水平,并利用重组蛋白干预、抗生素处理及细胞因子阵列等技术验证关键靶点。实验设计涵盖口服与肌注接种、同源/异源毒株挑战,以及流感疫苗平行对照。
主要结果
菌群组成决定口服RV疫苗效果
MPF小鼠(含SFB)的口服RV感染率和血清IgG水平显著低于EF小鼠,抗生素处理可逆转这一现象。菌群差异分析显示SFB与Oscillospiraceae等菌属与免疫抑制相关。
Reg3β/Reg3γ协同抑制RV感染
SFB定植小鼠的肠道Reg3β和Reg3γ表达显著升高。联合腹腔注射这两种重组蛋白可抑制RV在野生型和Rag1-KO(缺乏适应性免疫)小鼠中的复制,证明其作用不依赖获得性免疫。
肌注接种补偿口服疫苗缺陷
对低应答MPF小鼠,"口服+肌注"联合接种方案使血清IgG提升10倍,完全阻断后续病毒挑战,而单纯口服接种则无效。
菌群调控肌注疫苗外周免疫
尽管EF与MPF小鼠肌注后IgG水平相当,但MPF小鼠保护率更低。抗生素处理或直接添加RANTES/Eotaxin佐剂可恢复保护效果,且该现象在流感疫苗中同样存在。
结论与意义
该研究首次揭示肠道菌群通过局部(肠道抗菌蛋白)和全身(血清细胞因子)双重途径调控RV疫苗应答。针对菌群干扰的干预策略——包括抗生素短期处理、Reg3β/Reg3γ靶向抑制口服疫苗中的病毒复制,以及RANTES/Eotaxin佐剂增强肌注疫苗效果——为改进现有疫苗提供了全新思路。尤其在低收入地区,联合接种方案或能突破菌群限制,显著提升保护率。研究还暗示菌群对注射疫苗的调控可能具有普适性,为其他疫苗开发提供了参考范式。
(注:全文数据来自原文图1-6及补充材料,实验细节参见Method Details部分,作者单位以原文标注为准)
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