综述：克服癌症多药耐药的多方面挑战的综合回顾：介孔二氧化硅纳米粒子的新兴作用

《Biomedicine & Pharmacotherapy》：A comprehensive review on overcoming the multifaceted challenge of cancer multidrug resistance: The emerging role of mesoporous silica nanoparticles

【字体：大中小】 时间：2025年04月22日 来源：Biomedicine & Pharmacotherapy 6.9

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　　本文聚焦癌症多药耐药（MDR）难题，阐述其多种机制，如肿瘤微环境影响、药物外排增加等。介绍了传统应对策略及局限，重点探讨介孔二氧化硅纳米粒子（MSNs）在克服 MDR 中的潜力，包括独特性能、应用方式等，为癌症治疗提供新思路。

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1. 癌症多药耐药（MDR）的挑战与背景

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癌症已成为全球主要致死病因之一，2022 年新增癌症诊断约 2000 万例，死亡率达 52% 。化疗是常用的癌症治疗手段，但恶性细胞产生的耐药性严重阻碍了化疗效果，多药耐药（MDR）现象更是加剧了这一问题，它会导致肿瘤复发，影响多种疾病治疗。为解决 MDR 问题，研究人员探索了多种方法，包括开发 MDR 抑制剂、改变治疗方案、使用非底物化合物以及采用纳米技术介导的策略等。其中，介孔二氧化硅纳米粒子（MSNs）因其独特性质受到广泛关注，有望成为克服 MDR 的有效工具。

2. 癌症 MDR 的机制

2.1 肿瘤微环境及其在癌症 MDR 中的作用

肿瘤微环境结构复杂且异质，具有核心 - 壳结构，包含多种细胞类型和细胞外基质（ECM）。其 pH 值较低、存在缺氧区域，这些因素会影响药物吸收，促进肿瘤生长和转移。例如，缺氧会导致肿瘤细胞产生缺氧诱导因子（HIF），触发 MDR 和转移，同时还会促使肿瘤细胞分泌多种促血管生成因子，进一步影响肿瘤发展。

2.2 药物外排增加

肿瘤细胞通过减少药物摄取和增加药物外排来实现 MDR。多种肿瘤细胞会过度表达转运蛋白，如 P - 糖蛋白（P - gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和多药耐药相关蛋白 1（MRP1）等，它们属于 ATP 结合盒（ABC）转运蛋白家族。这些转运蛋白能将化疗药物从细胞内排出，降低细胞内药物浓度，导致耐药。例如，P - gp 可促进多种疏水抗癌药物的转运，其高表达与对这些药物的耐药相关。

2.3 增强的 DNA 损伤修复

许多化疗药物通过损伤 DNA 发挥作用，而癌细胞会增强 DNA 修复系统来对抗这种损伤，如同源重组修复机制（RRM）和核苷酸切除修复（NER）系统。同时，一些酶的变化也会影响化疗效果，例如核 DNA 拓扑异构酶（Topo）II 活性下降会导致肿瘤细胞对抗癌药物的反应性降低，谷胱甘肽 - S - 转移酶（GSTs）的高表达也与 MDR 相关。

2.4 药物靶点和凋亡途径的改变

癌细胞通过修饰化疗药物的特定靶点，使其功能改变，从而产生耐药性。此外，癌细胞还会改变凋亡途径来逃避死亡。例如，野生型 P53 基因可调节细胞生长和凋亡，而突变型 P53 基因会导致细胞 DNA 损伤无法修复，促进肿瘤形成。Bcl - 2 基因的过度表达会抑制细胞凋亡，使肿瘤细胞对化疗药物产生抗性。

2.5 表观遗传改变

表观遗传变化是参与 MDR 的新机制，包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码 RNA 的改变。例如，DNA 甲基化的改变可影响基因活性，非编码 RNA 如微小 RNA（miRNA）和长链非编码 RNA（lncRNA）可调节与耐药相关的蛋白表达，进而影响 MDR 的发展。

2.6 新兴的 MDR 机制

近年来发现肿瘤干细胞（TSCs）和外泌体介导的细胞间信号传导在 MDR 中起重要作用。TSCs 具有自我更新和耐药特性，其耐药机制包括增强的 DNA 修复能力、ABC 转运蛋白的高表达以及进入休眠状态等。外泌体可在细胞间传递耐药相关分子，如药物外排泵和非编码 RNA，促进 MDR 的形成。

3. 预防癌症 MDR 的方法

3.1 修改化疗治疗方案

传统化疗常使用单一药物，易导致肿瘤细胞产生耐药性。修改后的治疗方案通常采用两种不同药物的组合，并调整剂量，以增强治疗效果，降低毒性。例如，多种药物组合已用于治疗不同类型的癌症，如霍奇金淋巴瘤、睾丸癌和小细胞肺癌等。纳米技术的应用可进一步优化化疗，通过将化疗药物封装在纳米载体中，实现靶向给药，提高药物疗效，减少副作用。

3.2 P - gp 抑制剂

抑制 P - gp 的活性是解决 MDR 的一种方法。P - gp 抑制剂应具有疏水特性和胺官能团，通过干扰 P - gp 的功能，增强细胞对化疗药物的摄取。目前已开发出多代 P - gp 抑制剂，包括第一代（如维拉帕米、环孢素 A）、第二代（如右尼非地平、右维拉帕米）、第三代（如佐舒喹达、他喹莫德、艾克瑞达）以及其他杂类抑制剂（如生物碱、黄酮类等）。然而，这些抑制剂存在特异性差、副作用大等问题。

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3.3 肿瘤微环境（TME）中 ABC 转运蛋白的动态调节

ABC 转运蛋白的表达和活性受 TME 中多种因素的动态调节，如缺氧、活性氧（ROS）和基质细胞相互作用等。缺氧可通过缺氧诱导因子 - 1α（HIF - 1α）上调 ABCB1 表达，增强 P - gp 介导的药物外排；ROS 可激活信号通路，上调 P - gp 和其他 ABC 转运蛋白的表达；基质细胞分泌的细胞因子和生长因子可促进肿瘤细胞中 P - gp 的表达。了解这些调节机制有助于开发针对性的治疗策略。

3.4 靶向 MDR 相关基因

通过特定基因缺失、mRNA 沉默技术或相关基因的可变剪接来调节 MDR 相关基因，可有效降低 MDR。例如，抑制 NF - κB 成员可减少 MDR，非编码 RNA（ncRNAs）如 miRNA 和 circRNA 也可调节 MDR，有望成为克服 MDR 的靶点。纳米技术可与基因调节策略相结合，通过纳米粒子共递送 P - gp 抑制剂和化疗药物，或封装基因沉默剂，增强治疗效果。

4. 介孔二氧化硅纳米粒子（MSNs）

4.1 合成方法

MSNs 的合成需要二氧化硅前体、表面活性剂和酸碱催化剂。常见的合成方法有溶胶 - 凝胶法、水热法和绿色合成法。溶胶 - 凝胶法通过水解和缩聚反应形成 MSNs，可通过调节催化剂控制粒子形态；水热法在高温高压下进行，能使介孔结构重组和结晶，但成本较高；绿色合成法则利用农业废弃物作为二氧化硅前体，具有环保优势，但提取过程较为复杂。

4.2 MSNs 的特性

MSNs 的表面化学性质影响其生物相容性和毒性，表面修饰可改变其性能，如用聚乙二醇（PEG）修饰可增加其隐身性，减少在肝脏、脾脏和肺部的积累。MSNs 的粒径对其功能有重要影响，50 - 100nm 的粒径被认为是药物递送和细胞摄取的最佳范围。通过调节合成条件和模板可控制粒径。MSNs 的形态多样，如球形、棒形等，不同形态会影响其细胞吸收和生物分布。MSNs 的平均孔径为 2 - 3nm，可通过调整合成条件或使用扩孔剂来增大孔径，以适应不同药物的运输需求。此外，MSNs 还可通过门控修饰实现药物的控释。

5. 通过 MSN 纳米粒子解决 MDR 问题

5.1 利用同时靶向提高识别能力

纳米载体常依赖非特异性被动积累到达肿瘤部位，而主动靶向可增强选择性。MSNs 可通过表面修饰靶向配体实现主动靶向，如膜 - 核靶向和血管 - 细胞靶向。膜 - 核靶向利用生物活性肽或小分子，使 MSNs 同时靶向细胞膜和细胞核，提高治疗效果；血管 - 细胞靶向则通过抑制肿瘤血管生成，增强纳米药物的治疗效果。

5.2 联合治疗方法

同时递送细胞毒性药物和小干扰 RNA（siRNA）可增强治疗效果，抑制 MDR 相关蛋白的活性。例如，MSNs 可同时递送化疗药物和针对 Bcl - 2、P - gp 等蛋白的 siRNA，在多种癌细胞系中取得了良好的治疗效果。联合多种细胞毒性药物是克服肿瘤 MDR 的有效方法，MSNs 可通过合理设计实现多种药物的共递送，提高治疗效果。例如，在治疗胶质母细胞瘤、肺癌、乳腺癌等多种癌症时，联合使用不同药物的 MSN 纳米载体表现出良好的协同效应。

将传统细胞毒性疗法与物理刺激相结合的策略逐渐兴起，如光动力疗法（PDT）、光热疗法（PTT）、磁热疗和放疗等。这些疗法可增强癌细胞对化疗的敏感性或触发额外的细胞死亡途径，与 MSNs 结合使用可提高治疗效果，减少副作用。

5.3 直接核内药物递送绕过外排机制的策略

直接将药物递送至细胞核可绕过 ABC 转运蛋白介导的外排机制，提高抗 MDR 治疗效果。MSNs 与 TAT 肽结合后，可将药物直接递送至肿瘤细胞核内，有效释放药物，避免药物外排，显著提高化疗效果，为克服 MDR 提供了一种有效途径。

6. 结论与展望

癌症 MDR 严重影响癌症治疗效果，是一个亟待解决的重要问题。MSNs 因其独特的性质，在克服 MDR 方面展现出巨大的潜力。未来的研究应聚焦于优化 MSNs 的合成方法，提高其稳定性和生物相容性，并开展更多的临床前和临床试验，以评估其安全性和有效性。同时，结合先进的成像技术和实时监测手段，有望开发出更有效的个性化癌症治疗策略，为癌症患者带来新的希望。

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